Происхождение первичных лимфом центральной нервной системы (ПЛЦНС) было долгое время предметом дискуссий. До сих пор нет единого мнения о первоначальном клеточном происхождении, но принято считать, что распространение и прогрессирование происходит внутри мозга. Большинство из них представлены клетками В-типа. Т-клеточные лимфомы встречаются относительно редко.

Кроме того, растет число случаев лимфом ЦНС, связанных с иммуносупрессией, ВИЧ-инфекцией или трансплантацией органов.

а) Эпидемиология лимфомы головного мозга . Первичные лимфомы ЦНС являются наиболее распространенными в старших возрастных группах. Отмеченный рост частоты вызывал споры о возможных причинах, ни одна из которых, однако, точно не установлена. По последним данным ПЛЦНС составляет 6% всех первичных внутричерепных новообразований.

б) Симптомы . Лимфомы обычно проявляются припадками или быстро прогрессирующим очаговым неврологическим дефицитом. Симптомы обычно не отличаются от любых других паренхиматозных внутримозговых поражений, и для лимфомы не существует ни одного конкретного или патогномоничного симптома.

в) Осложнения лимфомы головного мозга . Большинство осложнений ПЛЦНС связано с лечением. Лимфомы по своей природе часто сопровождаются перифокальным отеком. Несмотря на это, лимфома может часто подозреваться по данным нейровизуализации (см. ниже) или при наличии сопутствующего заболевания (см. выше), к сожалению, при применении стероидов часто нивелируется перифокальный отек, который хорошо виден на Т2-взвешенных МРТ. Это может привести к «исчезновению» поражения (призраков опухоли), к несвоевременной постановке диагноза и невозможности начать соответствующую терапию. Прекращение лечения стероидами позволит опухоли вновь проявиться, но, возможно, уже с более агрессивным течением.

Хотя до сих пор продолжаются дискуссии о роли облучения всего мозга в лечении ПЛЦНС, общепризнано, что у пожилых пациентов при адъювантной химиотерапии развиваются неприемлемые нейрокогнитивные расстройства. Осложнения можно избежать, не проводя облучение всего мозга у пациентов пожилого возраста.

г) Диагностика . В настоящее время при подозрении на лимфому обязательным диагностическим методом является МРТ. Для лимфом характерно расположение в перивентрикулярном белом веществе, но может встречаться и обширное корковое поражение. Как правило, эти опухоли дают гиперинтенсивный и однородный сигнал, поэтому при кортикальном положении могут быть ошибочно приняты за менингиому. Для них характерен вид нечеткого «туманного» поля, а некротические или кистозные изменения выявляются крайне редко.

Контрастное усиление также однородно. Возможно множественное поражение. Описаны случаи только с арахноидальным поражением. ПЛЦНС - нейрорадиологический хамелеон, ее можно почти наверняка диагностировать при характерном внешнем виде, но благодаря широкому спектру возможных проявлений в редких случаях она может имитировать практически любые патологические изменения. При подозрении на лимфому до подтверждения диагноза необходимо избегать назначения стероидов. Гистологический диагноз обычно устанавливается после стереотаксической биопсии. Иногда ПЛЦНС удаляют при случайном обнаружении или выявлении существенного масс-эффекта.

д) Лечение лимфомы головного мозга . Лечение лимфомы ЦНС нехирургическое, за исключением тех случаев, когда необходимо провести декомпрессию. В течение последних десятилетий были оценены различные схемы химио- и лучевой терапии и их комбинации. Наиболее распространенные варианты основаны на поправке на риск и инвазивной химиотерапии, как внутрижелудочковой, так и системной и дополнительной лучевой терапии в зависимости от состояния пациента.

Метотрексат занимает лидирующее место в существующей схеме. Есть и экстраполяции в лечении системной лимфомы с помощью моноклональных антител, что позволяет преодолевать гематоэнцефалический барьер и открывает новые возможности в лечении этих опухолей, поскольку они обладают совершенно особой фармакокинетикой. Хирургическое удаление не добавляет дополнительных преимуществ при текущей схеме химиотерапии.

е) Дифференциальный диагноз . Лимфомы необходимо дифференцировать от метастатического поражения, а иногда от анапластических . Кроме того, должны быть исключены воспалительные поражения и особенно крупные очаги рассеянного склероза, так как их лечение сильно отлично от терапии при лимфоме. Провести дифференциальный диагноз помогут тщательная оценка анамнеза и дополнительные исследования, например, ликвора или МР-спектроскопия.

ж) Прогноз лимфомы головного мозга . Прогноз лимфом по-прежнему считается неблагоприятным. Тем не менее, существует тенденция к увеличению продолжительности жизни при более интенсивной, риск-адаптированной терапии. Имеются наблюдения системной лимфомы с длительной ремиссией и приемлемым качеством жизни.

з) Европейский стандарт лечения первичной лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС ):
- При подозрении на ПЛЦНС нельзя назначать стероиды до установления гистологического диагноза.
- Гистологический диагноз устанавливается на основании стереотаксической биопсии.
- Риск-адаптированные протоколы химиотерапии различной интенсивности в настоящее время являются золотым стандартом лечения.
- Хирургическое удаление лимфомы нетипично и в значительной степени определяется конкретными обстоятельствами.

Т1-взвешенная МРТ с контрастированием: типичная картина левостороннего паравентрикулярного,
глубокого поражения белого вещества с однородной структурой, без некрозов и нечеткими краями.
При биопсии выявлена первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС).
Другой случай первичной лимфомы центральной нервной системы (ПЛЦНС), подтвержденный биопсией.
Диффузное субэпендимарное распростране ние с переходом в мозолистое тело.

Лимфома головного мозга – это злокачественное новообразование патологического характера.

Состоит оно из атипичных лимфоцитов, которые активно размножаются, в результате чего образуется опухоль. Заболевание характеризуется высокой злокачественностью.

Новообразования произрастают из тканей мозга. Первичная лимфома в подавляющем большинстве случаев локализуется в пределах центральной нервной системы и очень редко даёт метастазы.

Данное заболевание встречается достаточно редко и также может носить название:

• микроглиома;
• диффузная гистоцитарная лимфома;
• ретикулосаркома.

Что касается статистики заболевания, оно встречается у одного человека на двести тысяч населения. Среди всего количества новообразований головного мозга лимфома составляет лишь 1-3 процента. В большинстве случаев проблема возникает у людей «в возрасте», в результате ослабления иммунитета.

Данное заболевание развивается очень медленно, практически не имея симптоматики. В результате этого лимфома диагностируется достаточно поздно. Если ретикулосаркома по счастливой случайности определяется на раннем этапе лечение будет эффективным и быстрым.

Причины развития опухолевого процесса

Онкологические заболевания не имеют точно установленных причин, что осложняет всю ситуацию и с диагностикой и лечением, но наиболее подвержены развитию лимфомы мозга люди с ослабленным иммунитетом, этому есть ряд причин:

• ВИЧ-инфекции;
• генетический фактор;
• переливания крови;
• пересадка органов;
• регулярное воздействие канцерогенов;
• радиационное облучение;
• возраст более 60 лет;
• ухудшение экологии;
• неправильное питание;
• инфекционный мононуклеоз.

Особенности клинической картины

Распознать лимфому головного мозга исключительно по симптомам крайне сложно. Это связано с тем, что на ранних этапах развития заболевания симптоматика либо не проявляется, либо она слабо выражена.

На более поздних стадиях клиническая картина настолько многообразна, что также может ввести в заблуждение и усложнить диагностику заболевания.

Рост лимфомы сдавливает находящиеся вблизи неё структуры, тем самым вызывая боль. Сама же клиническая картина заболевания будет зависеть от того, в какой части головного мозга она находится.

Симптоматика лимфомы во многом сходна с другими новообразованиями, развивающимися в головном мозге. Лечащий врач при постановке диагноза ориентируется на жалобы пациента:

Лимфома костного мозга

Костный мозг – мягкая ткань, которая содержит стволовые клетки, развивающиеся в трёх типах: лейкоциты, тромбоциты, эритроциты. В организме здорового человека клетки получают нормальное развитие.

Если же лимфоциты начинают делиться крайне активно, это может помешать нормальному кроветворению. Такие атипичные лимфоциты очень быстро делятся, вытесняя другие элементы. Именно этот процесс и приводит к лимфоме костного мозга. К сожалению, данное заболевание удаётся диагностировать на третьей-четвёртой стадии, а лечение предлагается длительное и тяжёлое.

Диагностировать заболевание можно путём лабораторного изучения образца костного мозга методом биопсии. Даже если диагноз будет подтверждён, отчаиваться не стоит - надежда на положительный результат лечения всё же есть (во многом всё зависит от внешних и внутренних факторов).

Диагностика заболевания

После приёма пациента и сбора детальной информации по поводу симптомов, которые его беспокоят, врач может предположить развитие ретикулосаркомы головного мозга, но сделать заключение реально только после детальной диагностики.

Следующий этап – прохождение различных неврологических тестов с целью установления изменений в координации движений и других рефлексах. Такой метод диагностики также обрисует наличие психических нарушений, особенности функционирования мышц и органов чувств.

Для диагностики заболевания используется:

Оказание медицинской помощи

Своевременная диагностика лимфомы головного мозга позволяет назначить эффективное лечение. Наиболее приемлемыми методами есть:

• радиационная терапия;
• химиотерапия;
• стероидное воздействие;
• целевая (таргетная) терапия;
• симптоматическая терапия.

О каждом методе подробней:

Прогноз и последствия

Прогноз при лимфоме головного мозга неутешительный. У больных, не прошедших лечение летальный исход может наступить уже через 2 месяца.

Тем же, кто получил химиотерапию или лечился одним из других методов, можно рассчитывать на 4 года и более. 40% прошедших лечение людей живут более 5 лет. Положительная динамика наблюдается в большинстве случаев у людей молодых, но и в таком случае могут иметь место осложнения.

Последствием лечения могут быть низкие показатели крови, появляются такие эффекты как головная боль, отмирание тканей, нарушение сознания.

Лимфомы — это злокачественные опухолевые заболевания кроветворной и / или лимфатической ткани, произрастающей из лимфоцитов. Существует несколько видов лимфом. Все виды лимфом делят на две основные группы: 1) лимфома Ходжкина; 2) неходжскинские лимфом. К группе неходжскинских лимфом относятся более 10 заболеваний, которые, несмотря на различные клинические проявления, имеют много общего, что затрудняет их дифференцировку. Для многих неходжкинских лимфом нет четких диагностических критериев и принципов лечения .

В происхождении большого количества опухолей неходж - кинской группы играют роль хромосомные транслокации, в результате чего происходят всевозможные изменения нормального функционирования клетки при отсутствии подавляющего влияния генов на клеточный рост. Все это приводит к бесконтрольному росту и видоизменению клеток в опухолевые .

Термином « неходжкинские лимфомы » обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогрануломатозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского — Штернберга — Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина.

Классификация группы неходжкинских лимфом основана на типе лимфоцитов, составляющих основу опухоли. Выделяют В — клеточные, Т — клеточные лимфомы и лимфомы, клетки которых напоминают клетки — натуральные киллеры (N К — клеточные лимфомы). Эти заболевания различны по клиническим проявлениям и прогнозу, но однотипны по гистологическим картинам опухоли, т. е. типу лимфоцитов. 85 % неходжскинских лимфом приходится на В — клеточные, 15 % — на Т — и N К — клеточные лимфомы.

КЛАССИФИКАЦИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМ (ВОЗ, 2001 Г.)

В — клеточные опухоли из предшественников В — лимфоцитов:

В — лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток — предшественников (В — клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток — предшественников)

В — клеточные опухоли из периферических (зрелых) В — лимфоцитов:

В — клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома)

В — клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты)

Волосатоклеточный лейкоз

Плазмоклеточная миелома / плазмоцитома

Экстранодальная В — клеточная лимфома маргинальной зоны MALT- типа

Нодальная В — клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В — лимфоциты)

Фолликулярная лимфома

Лимфома из клеток мантийной зоны

Диффузная В — крупноклеточная лимфома

Медиастинальная диффузная В — крупноклеточная лимфома

Первичная экссудативная лимфома

Лимфома / лейкоз Беркитта

Т — и NK- клеточные опухоли из предшественников Т — лимфоцитов:

Т — лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток — предшественников (Т — клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток — предшественников)

Т — клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т — лимфоцитов:

Т — клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Т — клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов

Агрессивный NK- клеточный лейкоз

Т — клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+)

Экстранодальная NK/T- клеточная лимфома, назальный тип

Т — клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Гепатолиенальная Т — клеточная лимфома

Т — клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

Грибовидный микоз / синдром Сезари

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т /0- клеточная, с первичным поражением кожи

Периферическая Т — клеточная лимфома, неуточненная

Ангиоиммунобластная Т — клеточная лимфома

Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т /0- клеточная, с первичным системным поражением

Стадирование неходжкинской лимфомы соответствует стадирующей системе Анн Арбор, предложенной для болезни Ходжкина (1951 г., дополнена в 1989 г.) . В классификации выделено четыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные) — I и II стадии и распространенные — III и IV стадии.

I стадия: поражение одной группы лимфоузлов или одного нелимфоидного органа.

II стадия: поражение двух или более групп лимфоузлов или нелимфоидных органов по одну сторону диафрагмы.

III стадия: поражение нескольких областей лимфоузлов или нелимфоидных органов по обе стороны диафрагмы.

IV стадия: диффузное или диссеминированное поражение более чем одного нелимфоидного органа с сопутствующим поражением лимфоузлов или без него. Кроме того, поражение костного мозга всегда расценивается как IV стадия.

Каждая стадия подразделяется на категории A и B:

A. Бессимптомное течение.

B. Общие симптомы:

а) необъяснимая потеря веса более чем на 10 % за последние 6 мес., и / или

б) необъяснимая персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38 °C, и / или

в) профузные ночные поты.

ОЦЕНКА ФИЗИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ ПО ШКАЛЕ ECOG (EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP)

Шкала ECOG была разработана Восточной кооперативной группой исследования рака (ECOG — аббревиатура оригинального названия этой группы) в 1955 году. С целью более точной оценки эффективности различных способов лечения в ходе клинических исследований ученые этой группы разработали шкалу ECOG, основываясь прежде всего на свободе деятельности пациента после лечения .

Описание ECOG

0 — пациент способен осуществлять нормальную физическую деятельность без ограничений.

1 — ограничение на энергичную физическую деятельность, амбулаторное лечение, пациент способен к несложной или малоподвижной деятельности (например, нетяжелая работа на дому, офисная деятельность).

2 — амбулаторное лечение, пациент способен заботиться о себе, но не способен к какой бы то ни было трудовой деятельности, проводит более 50 % времени вне постели.

3 — пациент ограниченно способен заботиться о себе, но вынужден проводить в постели или сидя более 50 % времени.

4 — полная недееспособность, пациент полностью не способен заботиться о себе, полностью прикован к постели или стулу.

5 — смерть.

Встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах — селезенке, желудке, кишке, легких, головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными . К экстранодальным формам относят первичные лимфомы головного мозга. Это неходжкинские, обычно B-клеточные лимфомы,

возникающие в отсутствие генерализованной лимфомы, имеющие гистологически высокую степень злокачественности . Частота встречаемости данной патологии — 5 случаев на 1 млн населения. Лимфомы ЦНС составляют 1 % от всех опухолей мозга . Первичные поражения локализуются в паренхиме, в 30-40 % случаев они носят множественный характер. Кроме того, до 30 % случаев сопровождаются лептоменингитом в момент постановки диагноза, гораздо больше выявляются при проведении аутопсии. Возникновение заболевания связано как с врожденным (агаммаглобулинемия, синдром Вискота — Олдрича, атаксия — телеангиэктазия), так и с приобретенным иммунодефицитом (больные, получающие иммуносупрессивную терапию, ВИЧ — инфицированные).

Первичные изолированные лимфомы головного мозга при ВИЧ — инфекции встречаются в 2 % случаев, в 10 % случаев лимфома носит генерализованный характер, являясь поздним осложнением СПИДа. Кроме множественного поражения лимфоузлов, при этих лимфомах в процесс часто вовлекаются нелимфоидные органы, такие как желудочно — кишечный тракт, кости. Все лимфомы, возникающие на фоне СПИДа или ВИЧ — инфицирования, обычно представляют собой высокозлокачественные В — клеточные лимфомы следующих вариантов: из мелких клеток с нерасщепленными ядрами или крупноклеточные иммунобластные. Заболевание развивается подостро, основные симптомы — когнитивные нарушения, головная боль, сонливость, эпипароксизмы. Опухоль может локализоваться как в головном, так и в спинном мозге. В целом при СПИДе, единственным проявлением которого является лимфома, больные отвечают на терапию наилучшим образом .

Выделяют четыре клинических варианта первичных лимфом ЦНС:

1. Самый распространенный вариант — одиночные или множественные (примерно одинаковый процент случаев) внутримозговые узлы.

2. Второй по частоте вариант — диффузная менингеальная или перивентрикулярная инфильтрация (может сочетаться с узловой формой).

3. Инфильтрация сетчатки или стекловидного тела может предшествовать паренхиматозной или менингеальной опухоли или следовать за ними.

4. Лимфомы спинного мозга (редко).

К клиническим проявлениям первичной лимфомы головного мозга относят:

— признаки внутричерепной гипертензии. Повышение внутричерепного давления сопутствует большинству опухолей головного мозга; оно проявляется головной болью, сонливостью, иногда с тошнотой и рвотой;

— эпилептические приступы;

— менингеальные симптомы;

— когнитивные нарушения;

— поражение черепных нервов;

— очаговые неврологические симптомы (гемипарез, атаксия, афазия, нарушение зрения) зависят от локализации опухоли и выраженности перифокального отека. Опухоли в « немых » зонах мозга чаще проявляются не очаговыми симптомами, а изменениями личности и поведения.

Трудности своевременной диагностики экстранодальных лимфом, обусловлены отсутствием специфических клинических симптомов, нормальным анализом периферической крови и биоптата костного мозга. Однако, учитывая жалобы больного на слабость, повышение температуры тела, потливость, потерю веса, нарушения пищеварения и наличие общемозговых и / или очаговых неврологических симптомов, клинически можно заподозрить лимфому на ранней стадии заболевания.

Дифференциальную диагностику первичной лимфомы ЦНС проводят с другими опухолями мозга, герпетическим энцефалитом, рассеянным склерозом, псевдоопухолью мозга, внутримозговым кровоизлиянием, токсоплазмозным энцефалитом на фоне ВИЧ — инфекции, метастазами в головной мозг . Диагностика: для установления диагноза требуется стереотаксическая биопсия головного мозга с иммуногистохимическим исследованием биоптата. Попытка полностью удалить опухоль существенно отягощает прогноз.

Лечение . При назначении высоких доз кортикостероидов (например, 6 мг дексаметазона 4 раза в сутки) могут наблюдаться улучшение состояния и уменьшение размеров опухоли при КТ- и МРТ- исследованиях. Применяются также различные методы лучевой терапии в зависимости от клинической ситуации и распространенности. Поскольку они малоэффективны, разрабатываются способы предлучевой и послелучевой химиотерапии.

Прогноз . Средняя продолжительность жизни после курса кортикостероидов и облучения у больных с нормальным иммунитетом — до 2 лет. Спустя 1 год у 60 % выживших обнаруживается обширная опухолевая диссеминация ЦНС, а у 10 % — генерализованная лимфома. В связи с трудностью ранней клинической диагностики, поздней верификацией окончательного диагноза и несвоевременным назначением специфической терапии приводим наблюдение.

Больная С., 49 лет, находилась в онкогематологическом отделении ИНВХ им. В. К. Гусака АМН Украины с 10.06.09 по 07.07.09.

При поступлении предъявляла жалобы на периодическую головную боль, головокружение, общую слабость, легкое чувство онемения в правой руке, слабость в ней, выпадение наружного поля зрения левого глаза, мелькание « мушек » в нем.

Анамнез заболевания: считает себя больной с июля 2008 г., когда стала отмечать чувство онемения, слабости в правой руке и ноге, нарушение речи, появились эпипароксизмы. Обратилась к неврологу по месту жительства. Выполнена компьютерная томография: в левой теменной области определяется неоднородной плотности образование 7,5 х 2,5 см.

Данные изменения на МРТ дифференцировали между острым нарушением мозгового кровообращения по смешанному типу в бассейне левой СМА, опухолью головного мозга, воспалительным процессом. В связи с быстрым нарастанием гидроцефально — гипертензионного синдрома, обусловленного объемными образованиями в полушариях головного мозга, отсутствием эффекта от проводимой противоотечной терапии, было принято решение о необходимости оперативного лечения.

В НХО № 2 ДОКТМО 29.08.08 выполнена операция — костно — пластическая трепанация в левой лобно — теменной области, удалено новообразование. По данным гистологического заключения: ткань мозга с кровоизлиянием и мальформацией сосудов. В послеоперационном периоде отмечалась положительная динамика в виде восстановления речи, уменьшение степени выраженности правостороннего гемипареза. Ухудшение состояния отмечает с января 2009 г., когда появилась слабость в левой ноге, шаткость при ходьбе, головные боли, снижение зрения. Повторно выполнена МРТ головного мозга, выявлено опухолевое образование, но уже в правой теменно — затылочной области 1,8 ´ 1,2 см. Больная госпитализирована в НХО ДОКТМО. 25.05.2009 г. выполнена повторная костно — пластическая трепанация, удаление опухоли в теменно — затылочной области справа. Гистологическое заключение: лимфома, гистологически незрелая опухоль из умеренно — полиморфных клеток с очагами некроза. Для дальнейшего лечения и обследования направлена в отделение онкогематологии ИНВХ.

Общее состояние относительно удовлетворительное (по Е COG 1). В неврологическом статусе: в сознании, ориентирована, глазные щели D > S, зрачки D = S, фотореакция несколько снижена, нистагм при крайних отведениях, больше справа, слабость отведения и конвергенции с 2 сторон, сглажена правая носогубная складка, язык по средней линии, положительные субкортикальные рефлексы. Сухожильные рефлексы высокие, справа выше, чем слева, коленные и ахилловы — с поликинетическим ответом. Умеренный правосторонний гемипарез, показывает гемигипестезию справа, в позе Ромберга пошатывание, пальценосовую пробу выполняет с мимопопаданием справа. Симптом Бабинского с двух сторон, менингеальных знаков нет.

В отделении онкогематологии ИНВХ больная была обследована. Иммуногистохимическое исследование № ТО /100/09 — диффузная крупноклеточная В — лимфома (центробластный вариант).

Общий анализ крови: эр. — 3,22 ´ 10 12, Н b — 110 г / л, тр. — 62 ‰, л. — 3,4 ´ 10 9, п. — 1, с. — 53, л. — 44, м. — 1, лим. — 44, СОЭ — 54 мм / ч. В остальных биохимических анализах крови изменений нет. Общий анализ мочи: уд. вес — 1012, белок — 0,04 г / л, сахар — 4,59 ммоль / л, эп. пл. — небольшое количество, Л. — 4-6, слизь — неб. кол — во. Анализ мочи на сахар: уд. вес — 1020, сахар — 4,59 ммоль / л. ЭКГ от 2.04.08: патологии не выявлено.

В миелограмме из подвздошной кости: бластные клетки — 2,25; лимфоциты — 4,25; промиелоциты — 0,25; миелоц. — 17,25; ю. — 5,25; п/я — 10,25; с/я — 17,7 эр. росток — 40,75; плазматические кл. — 2. Функция мегакариоцитарного ростка сохранена. В трепанате из подвздошной кости — нормальная картина костного мозга.

Осмотр окулиста: частичная атрофия зрительного нерва слева.

УЗИ органов брюшной полости: печень: пр. доля — 128 мм; левая — 62 мм, в левой доле — жидкостное включение 5 мм. Желчный пузырь: извитой не увеличен, в просвете гиперэхогенные образования по задней стенке до 5 мм. Поджелудочная железа: повышенной эхогенности, однородной структуры. Селезенка: не увеличена, структура однородная. Почки: увеличены в размерах, множественные жидкостные образования 20-25 мм, паренхима истончена до 9 мм, почечные структуры не дифференцируются, чашечно — лоханочные сегменты не расширены.

В отделении выставлен диагноз: диффузная крупноклеточная В — лимфома головного мозга.

Осложнения: состояние после операции (25.05.09) (удаление лимфомы головного мозга) с правосторонним легким гемипарезом, глазодвигательными, зрительными нарушениями. Постцитостатическая миелосупрессия, геморрагический синдром, метапластическая анемия. Частичная атрофия зрительного нерва OS. Соп.: поликистоз почек, хронический пиелонефрит, гипертоническая болезнь 2 ст.

Проводилось лечение: специфическая терапия (курс полихимиотерапии) « ПЭКСО »: карбоплатин 196 мг, винкристин 2 мг № 1, тимодал 250 мг / день № 5, докарбазин 100 мг № 7, этопозид 120 мг № 7, солумедрол 500 мг № 5, 250 мг № 5, 100 мг № 5 в / в. Для лечения неврологических расстройств применяли: L- лизина эсцинат в / в капельно, диакарб, глицерин, реосорбилакт в / в капельно, глутаргин в / в капельно, актовегин в / в струйно, предуктал МР, сернокислая магнезия в / в струйно, эуфиллин в / в капельно. После проведенной терапии развились осложнения: миелосупрессия со снижением количества лейкоцитов до 0,4 Г / л, кожный геморрагический синдром. В связи с чем больная получала: грастим, грасаль, антибактериальную терапию. Геморрагический синдром и анемия купировались гемотрансфузиями компонентов крови, этамзилатом натрия в / в. Отмечалась задержка мочи с повышением мочевины и креатинина, повышением АД 170/100 мм рт. ст.

Динамический мониторинг анализа крови: эр. — 3,15 ´ 10 12, Н b — 10 3 г/л, тр. — 39 ‰, л. — 3,0 ´ 10 9, ц. п. — 0,9, п. — 1, с. — 1, л. — 32, СОЭ — 58 мм/ч.

ВЫВОДЫ

1. Впервые диагноз лимфомы головного мозга был установлен на основании гистологического исследования удаленной опухоли мозга (25.05.2009), но уже при повторном оперативном лечении и спустя 10 месяцев от начала клинических проявлений заболевания.

2. Отсутствие поражения лимфатических узлов, как правило, встречается при развитии неходжкинских лимфом экстранодального типа.

3. Клинический и этиологический полиморфизм лимфом неходжкинской группы обусловливает значительные трудности в ранней диагностике первичных лимфом ЦНС, которая принципиально важна для своевременного начала специфической терапии.

4. При наличии общемозговых и очаговых неврологических симптомов, которые сочетаются с такими общесоматическими проявлениями болезни, как необъяснима потеря массы тела, персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38 °C, признаки астении, ночной профузный пот, есть основания предполагать достаточно редкое заболевание — лимфому ЦНС.

Литература

1. Бровкина Н.Н., Гордиенко Ж.П., Тайцлин В.В. Редкий случай внутричерепного поражения при лимфоме фолликулярной. Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых. — Донецк, 2003. — С. 250-251.

2. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под ред. М.А. Волковой. — М.: Медицина, 2001. — С. 336-339.

3. Мументалер М., Маттле Х. Неврология / Под ред. О.С. Левина. — 2007. — С. 84-85, 130-131.

4. Camilleri-Broet S., Davi F., Feuillard J. et al. AIDS-related primary brain lymphomas: histopathologic and immunohistochemical study of 51 cases // Hum. Pathol. — 1997. — 28. — 367-74. http://amedeo.com/lit.php?id=9042803

5. Corales R., Taege A., Rehm S., Schmitt S. Regression of AIDS-related CNS Lymphoma with HAART. XIII International AIDS-Conference, Durban, South Africa, 2000, Abstract MoPpB1086.

6. DeAngelis L.M. Primary central nervous system lymphomas // Curr. Treat. Options. Oncol. — 2001. — 2. — 309-18. http://amedeo.com/lit.php?id=12057111

7. Fine H.A., Mayer R.J. Primary central nervous lymphoma // Ann. Intern. Med. — 1993. — 119. — 1093-1104. http://amedeo.com/lit.php?id=8239229

8. Hoffmann C., Tabrizian S., Wolf E. et al. Survival of AIDS patients with primary central nervous system lymphoma is dramatically improved by HAART-induced immune recovery // AIDS. — 2001. — 15. — 2119-2127. http://amedeo.com/lit.php?id=11684931

Ковалева А.В., Симонян В.А., Евтушенко С.К., Вильчевская Е.В., Гончарова Я.А., Коваленко Н.С., Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака АМН Украины, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Лимфома головного мозга – это патологический процесс злокачественного типа, который происходит в результате изменения клеток. В большинстве случаев этот недуг возникает в виде вторичного новообразования из-за процесса метастазирования.

Что такое лимфома головного мозга

Лимфома головного мозга чаще всего поражает мягкие ткани,такая опухоль характеризуется повышенной злокачественностью. Первичная лимфома обычно не покидает пределов центральной нервной системы и не образует метастаз.

Как и другие онкологические образования, подобная опухоль склонна к постепенному развитию. На первой стадии заболевания не проявляются выраженные симптомы, что значительно осложняет диагностику.

Диффузная б клеточная лимфома возникает чаще других онкологических процессов. Поражению подвергаются люди преклонного возраста. Однако это заболевание поддается лечению, особенно на 1 или 2 стадии развития.

Опухоль связана с вирусом иммунодефицита. Значительная часть пациентов, у которых имеется СПИД, со временем сталкиваются с образованием лимфомы разного типа. При такой патологии раковые клетки стремительно развиваются, поражают головной мозг. Злокачественные заболевания крови лишь усугубляют ситуацию, и продолжительность жизни больного составляет 2-3 месяца.

Причины

Опухоль в головном мозге формируется у людей с ослабленными защитными функциями. Основные причины подобных проявлений:

• трансплантация внутренних органов;
• наличие СПИДа, сколько живут пациенты, зависит от тяжести онкологического процесса;
• радиоактивное облучение;
• наследственная предрасположенность к мутациям клеток;
• постоянный контакт с химикатами;
• пожилой возраст;
• неправильное питание.

Такое заболевание связывают и с проблемами экологического характера. Причина их возникновения – скопление выхлопных газов, в результате чего над некоторыми частями города образуется смог.

В группе риска находятся люди, которые ежедневно сталкиваются с несколькими предшествующими факторами. В таком положении недуг будет развиваться более стремительно, клиническая картина заболевания также быстро проявляется.

Во всех странах мира не перестают говорить о вреде курения и алкоголизма. Однако по статистическим данным именно люди, имеющие вредные привычки чаще всего становятся пациентами онкологического центра.

Симптомы

Невозможно осуществить прогнозирование, опираясь только на признаки недуга. Все потому, что на ранней стадии развития лимфома не оказывает какого-либо воздействия, явные проявления возникают лишь при значительном увеличении опухоли.

Признаки будут зависеть от расположения злокачественного процесса. Опухоль сдавливает мягкие ткани мозга, нарушает работу ЦНС. Однако проявления имеют сходство и с другими онкологическими процессами, только врач сможет определить наличие лимфомы головного мозга, симптомы заболевания:

• При первичном проявлении болевые ощущения слабые, с процессом развития опухоли такой признак усиливается. В запущенных стадиях возникает резкая боль, которую не устраняют даже обезболивающие медикаменты.
• Нарушение речевых функций.
• Резкое падение остроты зрения.
• Чрезмерная сонливость, отсутствие жизненных сил.
• Неврологические нарушения,связанные с местом локализации лимфомы.
• Потеря сознания, галлюцинации.
• Теряется эмоциональный контроль.
• Повышается раздражительность, которая сменяется периодами спокойствия.
• Развитие онкологического процесса провоцирует судороги.
• Нарушения координации движений.

При обнаружении таких симптомов необходимо срочно обратиться к врачу. Потому что раковая опухоль за несколько недель перерастает в новую форму.

Лечение

Перед назначением терапевтического лечения, проводят диагностику, которая включает следующие мероприятия:

• общий анализ крови и биохимия;
• биопсия и гистологическое исследование материала;
• рентгеноскопия;
• МРТ и КТ.

Наиболее эффективной методикой лечения лимфомы головного мозга является радиотерапия. Главный минус такого способа в том, что эффект возникает лишь на определенное время. Устойчивой ремиссии можно добиться в комплексе с химиотерапией. Пациенты с крепким иммунитетом положительно переносят такое лечение.

Проводится после химиотерапии профилактика тошноты,из привычного рациона следует исключить любые жирные продукты. Хирургическое лечение противопоказано, потому что имеется значительный риск повредить структуру головного мозга, результаты подобного вмешательства были неутешительными, поэтому медики стараются справиться с опухолью при помощи консервативной терапии.

При обширном поражении организма, когда затрагивается часть поджелудочной железы с метастазами, возникает выраженная симптоматика. Пациенту с таким диагнозам кроме препаратов химиотерапии назначают сильнодействующие анальгетики.

В соответствии с новой классификации опухолей лимфоидной ткани (ВОЗ 2008) ВИЧ-ассоциированные лимфомы выделены в отдельную подгруппу «Лимфопролиферативные заболевания, ассоциированные с иммунодефицитом». В результате изучения установлено, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) значительно повышает риск развития хронических лимфопролиферативных заболеваний, таких как неходжкинские лимфомы (НХЛ) и лимфома Ходжкина. (ЛХ). Эпидемиологически доказано, что для ВИЧ-инфицированных пациентов характерно 60–200-кратное повышение заболеваемости НХЛ. Увеличение числа больных НХЛ среди ВИЧ-инфицированных составляет 5,6% в год, по сравнению с 0,015% в общей популяции. Риск НХЛ или первичной лимфомы центральной нервной системы (ЦНС) у ВИЧ-инфицированных лиц тесно связан с уровнем CD4. В одном из исследований установлено, что частота НХЛ повысилась с 15,6 до 253,8 на 10 тыс. человеко-лет, а первичная лимфома ЦНС- от 2 до 93,9 на 10 тыс. человеко-лет у пациентов с числом лимфоцитов CD4 >350 клеток/мкл по сравнению с пациентами с <50 клеток/мкл CD4 соответственно .

Кроме того, доказано, что у пациентов с меньшим количеством CD4 наиболее часто диагностируют первичную лимфому ЦНС и первичную лимфому экссудатов (ПЛЭ), в тоже время у ВИЧ-инфицированных пациентов с более высоким уровнем CD4 клеток выявляют ЛХ и лимфому Беркитта (ЛБ) .

Большинство ВИЧ-ассоциированных лимфоидных опухолей, согласно онтогенезу клеток лимфоидной ткани, относятся к диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ), которая включает в себя и первичную лимфому ЦНС. ЛБ у ВИЧ-ассоциированных пациентов составляет 30–40% . Гораздо реже диагностируют ПЛЭ, плазмобластную лимфому и ЛХ. Другие подтипы лимфом, такие как фолликулярная лимфома и периферическая Т-клеточная лимфома, могут также развиваться у пациентов данной группы, но довольно редко .

Патогенез ВИЧ-ассоциированных лимфом

Патогенез ВИЧ-ассоциированной лимфомы включает в себя сложное взаимодействие биологических факторов, таких как хроническая стимуляция антигеном, коинфекция онкогенных вирусов, генетические аномалии и нарушения регуляции цитокинов .

Хроническая антигенная стимуляция, которая связана с ВИЧ-инфекцией, может привести вначале к увеличению количества поликлональных В-клеток и, вероятно, в дальнейшем способствовать появлению моноклональных .

В последнее время отмечено увеличение количества циркулирующих свободных легких цепей иммуноглобулина у пациентов с повышенным риском развития ВИЧ-ассоциированной лимфомы, что может выступать маркером поликлональной В-клеточной активации . Современные исследования с целью выявления свободных легких цепей иммуноглобулина могут быть полезны для определения наличия повышенного риска развития лимфомы у ВИЧ-инфицированных лиц .

Наиболее часто, приблизительно в 40% случаев ВИЧ-ассоциированных лимфом, выявляют онкогенный вирус Эпштейна - Барр (ВЭБ) . Почти у всех больных первичной лимфомой ЦНС и ЛХ определяют ВЭБ. В большинстве случаев ВИЧ-ассоциированной ПЛЭ отмечают ассоциацию 2 онкогенных вирусов: ВЭБ и вируса герпеса 8-го типа (human herpesvirus - HHV-8), который присутствует практически у всех пациентов . ВЭБ определяется у 30–50% ВИЧ-ассоциированной ЛБ и у 50% случаев плазмобластной лимфомы (табл. 1) . ВЭБ-положительные ВИЧ-ассоциированные лимфомы часто экспрессируют латентный мембранный белок 1, который активирует пролиферацию клеток путем активации NF-kB пути и индуцирует гиперэкспрессию BCL2, тем самым блокирует апоптоз опухолевых B-клеток, способствуя их выживанию .

Таблица 1. Ассоциация онкогенных вирусов у пациентов с ВИЧ-лимфомами

Гистологический вариант	ВЭБ+	HHV-8
ДВККЛ
Центробластная	30%	0
Иммунобластная	80–90%	0
Плазмобластная	>50%	80%
ПЛЭ	100%	100
ЛБ	30–50%	0
Первичная лимфома ЦНС	100%	0
ЛХ	80–100%	0

Повышение уровня цитокинов, таких как IL-6, IL-10, фактора некроза опухоли-β наряду с частыми аберрантными гипермутациями соматических генов иммуноглобулинов свидетельствуют о роли иммунной стимуляции в лимфоонкогенезе у ВИЧ-инфицированных пациентов .

Полиморфизм хемокиновых путей также влияет на риск развития ВИЧ-ассоциированных лимфом. Например, при ВИЧ-инфекции 3 ՛ A-вариант фактора 1 стромальных производных клеток увеличивается вдвое, что в 4 раза повышает риск НХЛ у гетерозиготах и гомозиготах соответственно .

Молекулярно-генетические особенности ВИЧ-ассоциированных лимфом

В результате исследований определен целый ряд генетических аномалий при ВИЧ-ассоциированных лимфомах. В работе A. Carbone (2003) доказано, что ЛБ связана с активацией MYC гена. Интересно, что около 20% ВИЧ-инфицированных, больных ДВККЛ, также имеют MYC- транслокацию . У пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами BCL6 мутация встречается в 20% случаев при центробластной ДВККЛ и у 60% - при ПЛЭ .

Гены, ассоциирующиеся с зародышевым центром В-клеток (germinal center B-cell like type - GCB) ДВККЛ, включали маркеры дифференциации зародышевого центра, такие как CD10 и BCL6, в то время как гены, связанные с активированным В-клеточным (activated B-cell like type - ABC) типом ДВККЛ, содержали IRF4/MUM1 .

В ряде исследований установлено, что экспрессия BCL2 гена была более чем в 4 раза выше при ABC ДВККЛ, чем при ДВККЛ с GCB . Эти результаты свидетельствуют о том, что подтипы ДВККЛ GCB и ABC происходят из В-клеток на разных стадиях дифференциации. ДВККЛ с GCB возникает из зародышевого центра В-клеток, а ДВККЛ с ABC происходит от постзародышевого центра В-клеток на стадии плазматической дифференциации лимфоцита.

Генетический анализ показал, что патогенетические механизмы при ABC и GCB ДВККЛ различны. ДВККЛ с GCB исключительно связана с транслокаций t (14, 18) с вовлечением BCL2 гена и гена тяжелой цепи иммуноглобулинов, а также с амплификацией c-rel локуса на хромосоме 2р. Кроме того, данная лимфома имеет амплификацию онкогенного mir-17-92 microРНК кластера, делецию опухолевых супрессоров PTEN и частую аномалию BCL6 гена .

При ABC ДВККЛ часто отмечают амплификацию онкогена SPIB , делецию локуса супрессора опухоли INK4a/ARF и трисомию 3, что приводит к экспрессии аномальных CARD11 , BCL10 и A20 , которые активируют IκB киназы и NF-кВ пути опухолевого лимфогенеза .

В табл. 2 представлены гистогенетические и молекулярно-генетические особенности лимфом у ВИЧ-инфицированных пациентов в зависимости от гистологического происхождения опухоли.

Таблица 2. Особенности лимфом ассоциированных с ВИЧ-инфекцией

Гистогенетическое происхождение	Гистология	Гистогенетические маркеры (%)		Молекулярно-генетические маркеры (%)				Клетки CD4
		MUM1	Syn-1	BCL-2	BCL-6	P53	c-MYC
Герминальный (зародышевый) центр	ЛБ	<15	0	0	100	60	100	Может быть относительно хорошо сохранившееся количество
	ДВККЛ с GCB	<30	0	0	>75	редко	0–50	Переменное количество
Постгерминальный центр	ДВККЛ с ABC	100	>50	30	0	0	0–20	Обычно малое
	Первичная лимфома ЦНС	>50	>60	90	>50	0	0	>50 мм 3
	ПЛЭ	100	>90	0	0	0	0	Переменное количество
	Плазмобластная лимфома	100	100	0	0	Редко	0	Переменное количество

Примечания: KSHV - саркома Капоши, ассоциированная с вирусом герпеса; MUM1 - множественная миелома-1.

Диагностика ВИЧ-ассоциированных лимфом

Наиболее важным диагностическим тестом является гистологическое и иммуногистохимическое изучение материала, полученного при эксцизионной биопсии.

В большинстве случаев гистологическая картина ВИЧ-положительных лимфом аналогична развивающимся у ВИЧ-отрицательных пациентов.

Гистологические особенности ВИЧ-ассоциированных лимфом

ВИЧ-ассоциированную ДВККЛ классифицируют на 2 гистологических варианта - центробластный и иммунобластный. Центробластный вариант составляет около 25% ВИЧ-ассоциированных лимфом и характеризуется диффузным ростом больших лимфоидных клеток с круглыми или овальными ядрами и выраженными ядрышками. Они часто экспрессируют маркеры зародышевого центра фолликула, такие как CD10 и BCL6, и, как правило, все опухолевые клетки являются CD20-положительными . Иммунобластный вариант ДВККЛ содержит более 90% иммунобластов и часто проявляет черты плазмоцитоидной дифференциации . Данный вариант ДВККЛ составляет около 10% из всех ВИЧ-ассоциированных лимфом. Эта опухоль CD10-отрицательна, так как является лимфомой из постзародышевого центра фолликула лимфатического узла. Нередко при ДВККЛ иммунобластного типа отмечают положительную экспрессию на MUM1/IRF4 и CD138/syndecan-1 маркеры . Данная опухоль часто имеет митозы с высокой Ki-67/MIB-1 экспрессией . При иммунобластной лимфоме опухолевые клетки могут быть CD20-отрицательными из-за коэкспрессии ВЭБ.

Маркеры, связанные с активацией, такие как CD30, CD38, CD71, часто экспрессируются при иммунобластном варианте ДВККЛ .

Опухолевая клетка при ПЭЛ является опухолью В-клеточного происхождения, но на опухолевых клетках отсутствует экспрессия В-клеточных антигенов, таких как CD20 и CD79a. CD45, CD30, CD38, CD138 обычно экспрессируются и связаны с KSHV/HHV-8 и ВЭБ .

При плазмобластной лимфоме, как правило, отмечают положительную экспрессию CD38, CD138 и MUM1/IRF4 антигенов и отрицательную CD20 и CD45 .

ВИЧ-ассоциированная ЛБ разделена на 3 отдельных подтипа: классический, плазмоцитоидный, нетипичный . Классический тип ЛБ диагностируют примерно у 30% случаев всех ВИЧ-ассоциированных лимфом, морфологически он напоминает классическую ЛБ ВИЧ-отрицательных пациентов. Для ЛБ с плазмоцитоидной дифференциацией характерен средний размер клеток с обильной цитоплазмой, что значительно чаще отмечают в условиях выраженного иммунодефицита. В других случаях опухолевые клетки имеют высокий ядерный плеоморфизм с меньшим, но более заметным ядром, в прошлом данный тип ЛБ был назван нетипичной ЛБ. Все 3 типа имеют очень высокие показатели митотического индекса с экспрессией CD19, CD20, CD79a и CD10 и являются отрицательными для BCL2. Случаи ВЭБ-положительной ЛБ составляют от 30% - при классической ЛБ, а ЛБ, связанных с плазмоцитоидной дифференциацией, - 50–70% . Классическая ЛХ у ВИЧ-инфицированных пациентов в основном представлена смешанно-клеточным вариантом, ВЭБ выявляют практически во всех случаях ЛХ . Интересно, что в эру антиретровирусной (АРВ) терапии происходит значительное повышение заболеваемости нодулярным склерозом ЛХ из-за большей доли пациентов в высоким количеством CD4 клеток .

Для диагностики ВИЧ-ассоции­рованных лимфом изучение экспрессии генов не используется. Но для установления происхождения ДВККЛ необходимо проведение иммуногистохимического исследования с использованием CD10, BCL6, и MUM1 . Согласно последнему диагностическому и прогностическому алгоритму, необходимо изучение дополнительных маркеров GCET1 и FOXP1 . Кроме того, по данным современной литературы, выявление MYC + опухолевых клеток при ДВККЛ может быть применено для прогнозирования результатов терапии. Доказано, что MYC- положительные опухоли плохо отвечают на терапию с использованием R-CHOP режима . Таким образом, целесо­образно выполнять цитогенетическое или FISH изучение опухоли для выявления MYC транслокаций с целью определения наиболее эффективного лечения.

Клинические особенности ВИЧ-ассо­ции­рованных НХЛ

Для ВИЧ-ассоциированных лимфом характерен быстрый рост опухоли. Наиболее часто у пациентов данной категории выявляют наличие В-симптомов (необъяснимая лихорадка, ночное повышенное потоотделение, необъяснимое уменьшение массы тела более 10% от нормальной). Поражение костного мозга диагностируют у 25–40% пациентов, желудочно-кишечного тракта - у 26%. Вовлечение в опухолевый процесс ЦНС у ВИЧ-инфицированных регистрируют у 12–57% больных .

Комплекс лабораторно-инструментальных обследований для установления распространения опухолевого процесса и определения прогностической группы у пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой в основном не отличается от таковых у ВИЧ-отрицательных пациентов.

Диагностическая и прогностическая роль позитронно-эмиссионной томографии с фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-ФДГ) доказана у пациентов с ВИЧ-отрицательными агрессивными лимфомами. В настоящее время роль ПЭТ-ФДГ в диагностике ВИЧ-ассоциированных лимфом изучена недостаточно. Предыдущий опыт применения ПЭТ-ФДГ у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами ограничивается небольшим ретроспективным анализом и требует дальнейшего изучения. При проведении ПЭТ у больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами необходимо также проведение дифференциальной диагностики опухолевого поражения, узловой реактивной гиперплазии, липодистрофии и инфекции .

Прогностические критерии при ВИЧ-ассоциированных лимфомах

Международный прогностический индекс (МПИ) является стандартным прогностическим критерием у ВИЧ-отрицательных пациентов с ДВККЛ. Однако использование МПИ у больных с ВИЧ-ассоциированными ДВККЛ - вопрос спорный. В ряде исследований продемонстрировано, что при применении МПИ у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами прогнозировать выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость невозможно .

Прогностическое значение у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет количество CD4-положительных лимфоцитов. Доказано, что пациенты с уровнем CD4 <100 клеток/мкл подвержены повышенному риску развития серьезных оппортунистических инфекций и летального исхода. Кроме того, как отмечалось ранее, у больных с тяжелой иммуносупрессией более часто диагностируют иммунобластный подтип ДВККЛ, большинство из которых являются ABC, они имеют плохие результаты по сравнению с пациентами с сохраненным иммунитетом, где подтип GCB более распространенный . В последнее время опубликованы исследования, в результате которых не установлена связь между происхождением опухолевых клеток и исходом ВИЧ-ассоциированных ДВККЛ .

Поражение ЦНС, которое увеличилось при ВИЧ-ассоциированных агрессивных B-клеточных лимфомах, также имеет неблагоприятный прогноз .

Лечение при ВИЧ-ассоциированных НХЛ

Лечение при ВИЧ-ассоциированных лимфомах можно разделить на 2 этапа: до применения АРВ терапии и после широкого использования специфической комплексной АРВ терапии.

Результаты терапии ВИЧ-ассоци­ированных лимфом до эпохи АРВ терапии были плохими, медиана выживаемости пациентов в среднем составляла 5–6 мес и определялась в основном количеством CD4 клеток. Эти результаты связывали с развитием как гематологических, так и негематологических осложнений на фоне химиотерапии. В одном исследовании L.D. Kaplan и соавторы отметили, что высокие дозы циклофосфамида коррелируют с низкой выживаемостью пациентов . В попытке улучшить результаты терапии и снизить риск развития инфекционных осложнений проведено многоцентровое рандомизированное исследование, в котором сравнивали результаты терапии в режиме mBACOD в стандартных дозах и при снижении дозы у 192 пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами .

Как видно из табл. 3, количество полных ответов, медиана выживаемости в группах сравнения статистически не отличались, но гематологическая токсичность в группе пациентов с применением низких доз в режиме mBACOD была статистически ниже. Авторы сделали вывод, что более низкие дозы химиопрепаратов предпочтительнее у больных с ВИЧ-ассоциированными лимфомами. Однако в исследование включены пациенты с малым количеством CD4-положительных лимфоцитов. В эпоху широкого применения АРВ терапии увеличилось количество больных с большим числом CD4 клеток, что в конечном счете позволяет повысить эффективность терапии и снизить инфекционный риск при использовании стандартных доз химиотерапии (см. табл. 3) .

Таблица 3. Результаты терапии ВИЧ-ассоциированных лимфом по данным клинических исследований

	Вид исследования (количество пациентов, n)	Вариант лимфомы	Схема терапии		Количество CD4 клеток/мм 3	Результаты терапии
						Полная ремиссия, %	Выживаемость без прогрессирования	Общая выживаемость
Kaplan L.D., 1997	Многоцентровое рандомизированное, фаза ІІІ (n=192)	Агрессивная НХЛ	m-BACOD + GM-CSF		107	52	38 нед	31 нед
			m-BACOD low + GM-CSF		100	41	56 нед	35 нед
Ratner l., 2001	фаза ІІ (n=65)	ДВККЛ, иммунобластная НХЛ	m-CHOP		138	30	Медиана ответа на терапию - 65 нед
			CHOP		122	48	Медиана ответа на терапию не достигнута
Sparano J. A., 2004	фаза ІІ (n=98)	ДВККЛ, ЛБ	didanosine		90	47	1-годичная - 42%, 2-летняя - 35%	6,8 мес
			CDE		227	44	1-годичная - 40%, 2-летняя - 38%	13,7 мес
Mounier N., 2006	фаза ІІІ (n=485)	ДВККЛ	HIV(score 0)	ACVBP	239	61	5-летняя - 35,54%	5-летняя - 41,61%
				CHOP	239	51	5-летняя - 30,49%	5-летняя - 38,57%
			HIV(score 1)	CHOP	72	49	5-летняя - 16,35%	5-летняя - 18,37%
				CHOP low	72	32	5-летняя - 10,29%	5-летняя - 15,34%
			HIV (score 2–3)	CHOP low	21	20	5-летняя - 0,16%	5-летняя - 2,20%
				VS	21	5	5-летняя - 0%	5-летняя - 0,8%
Little R. F., 2003 .	фаза ІІ (n=39)	ДВККЛ, ЛБ, ПЛЭ	EPOCH		198	74	4,4-летняя - 73%	4,4-летняя - 60%
Kaplan L.D., 2005	фаза ІІІ (n=150)	ДВККЛ, ЛБ	R-CHOP		130	49,5	45 нед	139 нед
			CHOP		147	41,2	38 нед	110 нед
Boue F., 2006	фаза ІІ(n=61)	ДВККЛ, ЛБ, иммунобластная, плазмобластная	R-CHOP		172	35	2-летняя - 69%	2-летняя - 75%
Spina M., 2005	фаза ІІ(n=74)	ДВККЛ, ЛБ, анапластиче­ская крупноклеточная лимфома, иммунобластная	CDE-R		161	70	2-летняя - 59%	2-летняя - 64%
			CDE		227	45	2-летняя - 38%	2-летняя - 45%
Sparano J.A., 2010	фаза ІІ(n=101)	ДВККЛ, ЛБ	R-DAEPOCH		181	73	1-годичная - 78%; 2-летняя - 66%	2-летняя - 70%
			DAEPOCH→R		194	55	1-годичная - 66%; 2-летняя - 63%	2-летняя - 67%
Dunleavy K., 2010	фаза ІІ (n=33)	ДВККЛ	SC-EPOCH-RR		208		5-летняя - 84%	5-летняя - 68%

Примечания: m-BACOD - метотрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, дексаметазон; GM-CSF-колонистимулирующий фактор; CDE - циклофосфамид, доксорубицин, этопозид; R - ритуксимаб; CHOP - циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, преднизолон; VS - винкристин, преднизолон; ACVBP - доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, блеомицин, преднизолон; EPOCH - этопозид, преднизолон, винкристин, доксорубицин, циклофосфамид; SC - короткий курс; DA- корригируемая доза.

Начало применения АРВ терапии около 15 лет назад оказало значительное влияние на исход лечения при ВИЧ-ассоциированных лимфомах с увеличением медианы выживаемости, что объясняется благотворным воздействием АРВ терапии на иммунную систему. Пациенты с ВИЧ-ассоциированными лимфомами, у которых иммунная функция сохранена, имеют более низкий риск развития инфекционных осложнений, что позволяет назначить им оптимально эффективную химиотерапию в полном объеме . В одном из исследований доказано, что у больных ВИЧ-ассоциированной лимфомой общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в значительной степени зависели от АРВ терапии, а не интенсивности доз цитостатической терапии .

В табл. 3 представлены результаты рандомизированных исследований различных режимов цитостатической терапии у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами.

В табл. 4 приведены основные схемы для лечения при ВИЧ-ассоциированных лимфомах, эффективность которых представлена в табл. 3.

Таблица 4. Основные схемы цитостатической и поддерживающей терапии ВИЧ-ассоциированных лимфом

Автор	Тип НХЛ	Название схемы	Препараты	Доза	День введения	Профилактика поражения ЦНС	Поддерживающая терапия
Sparano J.A., 2010	ДВККЛ, ЛБ, ПЛЭ, плазмобластная лимфома	R-EPOCH-21	ритуксимаб	375 мг/м 2	1-й день, более 3 ч	Интратекально или цитарабин 50 мг или метотрексат 12 мг еженедельно 4 нед в течение 1 цикла	Филграстим 5 мг/кг на 6-й день после EPOCH Флуконазол 100 мг ежедневно постоянно Ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки 8–15-й день после EPOCH
			этопозид	50 мг/м 2
			доксорубицин	10 мг/м 2	1–4-й день (96-часовая инфузия)
			винкристин	0,4 мг/м 2	1–4-й день (96-часовая инфузия)
			преднизолон	60 мг/м 2	1–5-й день
			циклофосфамид	1-й цикл: 187 мг/м 2 , если CD4 3, и 375, если CD4 >100 кл/м 3	5-й день 60-минутная инфузия
Dunleavy K., 2010		SC-EPOCH-RR-21	ритуксимаб	375 мг/м 2	1-й и 5-й дни, более 3 ч	Интратекально метотрексат 12 мг в 1-й и 5-й день 3–5 циклов	Филграстим 5 мг/кг 6–15-й день после EPOCH Профилактику , если CD4 <100 кл/м 3
			этопозид	50 мг/м 2	1–4-й день (96-часовая инфузия)
			доксорубицин	10 мг/м 2	1–4-й день (96-часовая инфузия)
			винкристин	0,4 мг/м 2	1–4-й день (96-часовая инфузия)
			преднизолон	60 мг/м 2	1–5-й день
			циклофосфамид	750 мг/м 2	5-й день 60-минутная инфузия
Mounier N., 2006	ДВККЛ	ACVBP- 14	доксорубицин	75 мг/м 2	1-й день		Филграстим 5 мг/кг на 6-й день после химиотерапии до количества нейтрофилов более 0,5х10 9 /л Триметоприм/сульфаметоксол 160–800 мг 3 раза в неделю постоянно
			циклофосфамид	1200 мг/м 2	1-й день
			винкристин	2 мг/м 2	1-й и 5-й дни
			блеомицин	10 мг	1-й и 5-й дни
			преднизолон	60 мг/м 2	1–5-й день
		CHOP-21	доксорубицин	50 мг/м 2	1-й день	Интратекально метотрексат 12 мг перед каждым циклом (максимум 4 инъекции)
			циклофосфамид	750 мг/м 2	1-й день
			винкристин	1,4 мг/м 2	1-й день
			преднизолон	60 мг/м 2	1–5-й день
		CHOP low-21	доксорубицин	25 мг/м 2	1-й день	Интратекально метотрексат 12 мг перед каждым циклом (максимум 4 инъекции)
			циклофосфамид	400 мг/м 2	1-й день
			винкристин	1,4 мг/м 2	1-й день
			преднизолон	60 мг/м 2	1–5-й день
		VS-14	винкристин	2 мг	1-й день	Интратекально метотрексат 12 мг перед каждым циклом (максимум 4 инъекции)
			преднизолон	60 мг/м 2	1–5-й день
Spina M., 2005	ДВККЛ, ЛБ, ПЛЭ, плазмабластная лимфома	CDE+/-R-28	ритуксимаб	375 мг/м 2	1-й день, более 3 ч	Интратекально метотрексат 12 мг перед каждым циклом или цитарабин 50 мг в 1-й и 4-й день 1-го и 2-го цикла химиотерапии при ЛБ или поражении костного мозга	Филграстим 5 мг/кг на 6-й день после ХТ Триметоприм/сульфаметоксол 160–800 мг 3 раза в неделю постоянно Флуконазол 100 мг ежедневно постоянно
			циклофос­фамид	185–200 мг/м 2	1–4-й день (96-часовая инфузия)
			доксорубицин	12,5 мг/м 2	1–4-й день (96-часовая инфузия)
			этопозид	60 мг/м 2	1–4-й день (96-часовая инфузия)

Учитывая риск развития инфекций во время и после завершения химиотерапии, особенно у пациентов с уровнем CD4 лимфоцитов <100 клеток/мм 3 , является важным проведение профилактических мер. Все пациенты с ВИЧ-ассоциированной лимфомой, независимо от числа лимфоцитов CD4 на момент установления диагноза и проведения химиотерапии, должны получать профилактику против Pneumocystis jiroveci pneumonia , желательно с триметопримом/сульфаметоксазолом (1 таблетка 2 раза в сутки 3 раза в неделю в течение терапии и до восстановления числа лимфоцитов CD4 >200 клеток/мм 3). Пациенты с количеством лимфоцитов CD4 <50–100 клеток/мм 3 также требуют назначения азитромицина 1200 мг/нед в качестве профилактики развития Mycobacterium avium . Назначение валацикловира для профилактики реактивации вируса простого герпеса показано только пациентам, у которых в анамнезе было клиническое проявление лабиального и аногенитального герпеса. Больные ВИЧ-ассоциированной лимфомой, у которых выявлена виремия гепатита В, требуют назначения противовирусной терапии. Однако монотерапия с применением, например, зидовудина, повысит вероятность специфической мутации ВИЧ, M184V, что может способствовать развитию резистентности к АРВ препаратам и повышать гематологическую токсичность химиотерапии. Пациенты с инфекциями слизистой оболочки, вызванными Candida, не должны получать азолы одновременно с химиотерапией.

Роль АРВ терапии в проведении химиотерапии у пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой

Мнения о риске и пользе от продолжения АРВ терапии во время химиотерапии агрессивных лимфом противоречивы. Многие исследователи справедливо обеспокоены тем, что неконтролируемая репликация ВИЧ во время химиотерапии приведет к ухудшению иммунной функции, а продолжение АРВ терапии в процессе химиотерапии и восстановление иммунитета могут предупредить развитие инфекционных осложнений, особенно у больных с малым количеством CD4. Тем не менее врачи должны быть готовы к потенциальным фармакокинетическим взаимодействиям между АРВ и химиотерапевтическими препаратами, особенно это касается первого поколения АРВ препаратов (зидовудин, ставудин, диданозин, ингибиторы протеазы).

Основываясь на результатах изучения взаимодействия АРВ препаратов первого поколения и цитостатических препаратов, ряд авторов рекомендуют приостановить АРВ терапию во время химиотерапии. Некоторые исследователи особенно обеспокоены их фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействием, что может привести к снижению необходимой концентрации цитостатиков, увеличить токсичность химиотерапевтического лечения . W.H. Wilson и соавторы, B.N. Phenix в своих работах показали, например, что некоторые классы АРВ препаратов первого поколения тормозят апоптоз лимфоидных клеток и способствуют повышению риска развития новых мутаций ВИЧ .

В настоящее время широко применяют антиретровирусные препараты нового поколения, такие как тенофовир, эмтрицитабин, ралтегравир, которые хорошо переносятся, не кумулируют побочные эффекты химиотерапевтического лечения лимфом и не влияют на апоптоз лимфоцитов. Кроме того, в условиях острых оппортунистических инфекций 4-недельная задержка начала АРВ терапии связана с существенным повышением риска развития СПИДа или смерти . У пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой обычно отмечают сопутствующие оппортунистические инфекции, и средняя 7-недельная задержка АРВ терапии во время химиотерапии может иметь негативные последствия в целом. Однако следует помнить, что пациентам с ВИЧ-ассоциированной лимфомой необходимо проведение 4–6 циклов химиотерапии, что может увеличить продолжительность перерыва в АРВ терапии и негативно отразиться на выживаемости пациентов в целом. M.H. Bateganya и W.O. Mwanda в результате своих исследований доказали явное преимущество выживаемости пациентов с ВИЧ-ассоциированной лимфомой при одновременном назначении АРВ терапии и химиотерапии .

Клинический случай

Пациент А., 43 года, обратился с жалобами на общую слабость, боль в животе ноющего характера, изжогу, снижение массы тела на 20 кг в течение года.

Антитела к ВИЧ впервые выявлены 07.09.2012 г., когда больной был обследован по клиническим и эпидемиологическим показаниям (снижение массы тела, активный хронический гепатит С, потребитель инъекционных наркотиков в анамнезе).

Из анамнеза: болеет в течение последнего года; в июле 2011 г. диагностирована язвенная болезнь желудка; неоднократно проводилась противоязвенная терапия в амбулаторных и стационарных условиях, без улучшения. 4 раза выполнена фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) с биопсией. При одном из исследований (февраль 2012 г.) выявлен кандидоз пищевода. Однако настороженности по поводу ВИЧ-инфекции, ранней диагностики рака желудка не отмечено.

При обследовании ФГДС от 31.08.2012 г.: в антральном отделе по всем стенкам опухолевидное образование, деформирующее желудок, ригидное, контактно кровоточащее, местами с налетом фибрина. Данные изменения распространяются на привратник и луковицу двенадцатиперстной кишки. Привратник как таковой не определяется, представляя собой бугристое образование.

Результаты патогистологического исследования № 4327-40 от 06.09.12 г.: в материале - фрагменты гнойно-воспалительной грануляционной ткани и некротического детрита. Картина позволяет достоверно судить только о наличии язвенного процесса. Рекомендован контроль после противоязвенной терапии, при возможности - повторная биопсия с получением сохранной ткани.

Пациент 13.09.2012 г. обращался в отделение СПИДа клиники Института эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского.

При дообследовании: СД4 – 8,7%, что составляет 147 клеток/мкл; вирусная нагрузка ВИЧ - 1325 РНК копий/мл.

Принято решение о повторном исследовании гистологических препаратов, полученных при биопсии от 31.08.2012 г. в специализированной лаборатории.

Результат гистологического и иммуногистохимического исследования № 12CSD6049 от 02.10.2012 г.: в препаратах определяется гладкомышечная ткань (мышечная ткань желудка) с плотной инфильтрацией лимфоцитоподобными клетками крупного размера с небольшим количеством малых лимфоцитов. Ядро опухолевых клеток везикулярное, содержит 2–3 базофильных ядрышка. В опухоли много фигур митоза и апоптоза. Морфологическая картина наиболее соответствует крупноклеточной лимфоме. По данным иммуногистохимического анализа, опухолевые клетки положительны на CD20, отрицательны на CD3, CD30 и общие цитокератины. Также опухолевые клетки положительны на CD10, отрицательны на bcl6, MUM-1, что свидетельствует о их происхождении из герминативного центра. Заключение: ДВККЛ желудка, центробластный вариант, с фенотипом клеток герминативного (зародышевого) центра.

Дальнейшее лечение и наблюдение пациента осуществляют совместно с гематологом. Проводится дообследование.

Согласно проведенному ПЭТ/КТ: отмечены метаболически активные и структурные изменения нижней трети желудка, костно-деструктивных изменений не выявлено (рис. 1).

Рис. 1. Результаты ПЭТ/КТ при диагностике лимфомы желудка у пациента А.

Данные анализа биохимии и периферической крови представлены в табл. 5, 6.

Таблица 5. Результаты анализа периферической крови пациента А.

Таблица 6. Результаты биохимического анализа крови пациента А.

Проведено генотипирование на носительство аллеля HLA-B*5701.

На основании результатов исследования установлен диагноз:

ВИЧ-инфекция. Клиническая стадия IV. ВИЧ-ассоциированная неходжкинская ДВККЛ желудка IIE из зародышевого центра, T2N0M0. Кандидоз слизистой полости рта, пищевода. Хронический вирусный гепатит С, репликативная форма, РНК HCV+, генотип 3а, 1,2×10 6 копий.

До начала химиотерапии пациенту назначена АРВ терапия: ABC/3TC+LPV/rit (комбинация абакавир/ламивудин + комбинация лопинавир/ритонавир)

Проведен 1 курс полихимиотерапии R-CHOP-21 и два курса СНОР-21 в стандартных дозах на фоне симптоматической терапии. Ритуксимаб отменен, так как количество лимфоцитов CD4 после введения ритуксимаба уменьшилось до 90 кл/мкл, и развилась тяжелая нейтропения.

После каждого курса химиотерапии на 7-й день вводили филграстим в дозе 5 мг/кг до увеличения абсолютного количества нейтрофилов 1х10 9 /л и более. Для профилактики Pneumocystis jiroveci pneumonia назначали триметоприм/сульфаметоксол 960 мг 3 раза в неделю постоянно. С целью профилактики бактериальных инфекций пациент принимал моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней после каждого курса химиотерапии. Учитывая развитие кандидозного стоматита на фоне химиотерапии, пациенту назначали флуконазол 200–400 мг ежедневно постоянно, в среднем 10 дней.

После завершения 3-го курса химиотерапии у пациента диагностирована полная ремиссия, подтвержденная результатами ПЭТ-КТ исследования 20.12.2012 г. (после 3 курсов химиотерапии). При сравнении с предыдущим ПЭТ-КТ от 11.10.2012 г. отмечено уменьшение толщины стенок желудка до 0,75 см по малой и большой кривизне. В нижней третьи желудка толщина стенок уменьшилась до 0,85 см. Повышения метаболической активности не выявлено. Заключение: В-клеточная лимфома желудка, состояние после 3 курсов полихимиотерапии. ПЭТ-КТ-картина полной метаболической регрессии и частично морфологической (рис. 2).

Однако у пациента появилась отрыжка тухлым яйцом, рвота непереваренной пищей, спастические боли в эпигастральной области после завершения химиотерапии. По данным рентгенологического исследования желудка (21.12.2012 г.) установлен декомпенсированный стеноз выходного отдела желудка. При проведении ФГДС (08.01.2013 г.) пищевод проходим, слизистая бледно-розовая, отечная, множественные линейные несливающиеся эрозии размером до 10 мм. Желудок плохо расправляется воздухом, натощак значительно увеличено количество мутной секреторной жидкости, слизи, желчи. Перистальтика сохранена. Складки сохранены, эластичны. Кардиальная складка II степени. Диффузная эритема слизистой на всем протяжении желудка. В антральном отделе яркая пятнистая эритема и мозаичный рисунок слизистой оболочки. Складки грубые, утолщенные, извитые, с неровной поверхностью. Привратник стенозирован, провести в двенадцатиперстную кишку аппарат диаметром 9 мм невозможно. Заключение: рефлюкс-эзофагит, стеноз выходного отдела желудка (рис. 3).

Рис. 3. Рентгенограмма желудка пациента А.

Учитывая рубцовую деформацию нижней трети желудка с декомпенсированным стенозом пилоруса, алиментарную кахексию и асцит, принято решение о целесообразности проведения хирургического паллиативного вмешательства. После адекватной предоперационной подготовки (коррекция водно-белково-электролитного обмена, установление питательного назоинтестинального зонда) выполнена операция в объеме наложения обходного переднего поперечно-ободочного гастроэнтероанастомоза с брауновским соустьем (по Вельферу - Шалимову), дренирование брюшной полости. Послеоперационный период протекал относительно удовлетворительно, без осложнений. Положительная динамика по эвакуации желудочного содержимого на фоне адекватной терапии сопровождения отмечена с 10-го дня, что позволило к парентеральному и энтеральному питанию добавить введение перорального дробного детского питательного докорма. Назогастральный декомпрессионный зонд вместе с узловыми кожными швами сняты на 14-й день послеоперационного периода. Пациент на 15-е сутки выписан из стационара.

Таким образом, к моменту установления диагноза ВИЧ-инфекции у многих пациентов может возникнуть лимфома. С целью исключения диагностической ошибки гистологический материал необходимо отправлять на исследование только в специализированную патогистологическую лабораторию. Особенности клинической картины и лечения ВИЧ-ассоциированных лимфом, а также высокий риск развития как инфекционных, так и неинфекционных осложнений на фоне химиотерапии, требуют дальнейшего изучения для улучшения прогноза заболевания в целом. Хотя у многих больных с иммунодефицитом возможна агрессивная полихимиотерапия, она сопровождается выраженными побочными эффектами и требует слаженного взаимодействия гематолога-онколога и специалиста по лечению ВИЧ-инфекции, нередко - вовлечения в лечебный процесс специалистов другого профиля.

Список использованной литературы

1. Диагностическая онкогематология (2011)/ Под ред. Д.Ф. Глузмана. Киев: ДИА, 256 с.

2. Alizadeh A.A, Eisen M.B., Davis R.E. et al. (2000) Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature, 403(6769): 503–511.

3. Ambinder R.F. (2001) Epstein-Barr virus associated lymphoproliferations in the AIDS setting. Eur. J. Cancer, 37(10): 1209–16.

4. Bateganya M.H., Stanaway J., Brentlinger P.E. et al. (2011) Predictors of Survival After a Diagnosis of Non-Hodgkin Lymphoma in a Resource-Limited Setting: A Retrospective Study on the Impact of HIV Infection and Its Treatment. J. of Acquired Immune Deficiency Syndromes, 56(4): 312–319.

5. Besson C., Goubar A., Gabarre J. et al. (2001) Changes in AIDS-related lymphoma since the era of highly active antiretroviral therapy. Blood, 98(8): 2339–44.

6. Biggar R.J., Jaffe E.S., Goedert J.J. et al. (2006) Hodgkin lymphoma and immunodeficiency in persons with HIV/AIDS. Blood, 108(12): 3786–91.

7. Boue F., Gabarre J., Gisselbrecht C. et al. (2006) Phase II trial of CHOP plus rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. J. Clin. Oncol., 24(25): 4123–28.

8. Boulanger E.,Gerard L., Gabarre J. et al. (2005) Prognostic factors and outcome of human herpesvirus 8-associated primary effusion lymphoma in patients with AIDS. J. Clin. Oncol., 23(19): 4372–80.

9. Carbone A.(2003) Emerging pathways in the development of AIDS-related lymphomas. Lancet Oncol., 4(1): 22–29.

10. Carbone A., Gloghini A. (2005) AIDS-related lymphomas: from pathogenesis to pathology. Br. J. Haematol., 130(5): 662–670.

11. Castillo J.J., Winer E.S.,Stachurski D. et al. (2010) Clinical and pathological differences between human immunodeficiency virus-positive and human immunodeficiency virus-negative patients with plasmablastic lymphoma. Leuk. Lymphoma, 51(11): 2047–53.

12. Chadburn A., Chiu A., Lee J.Y. et al. (2009) Immunophenotypic analysis of AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma and clinical implications in patients from AIDS Malignancies Consortium clinical trials 010 and 034. J. Clin. Oncol., 27(30): 5039–48.

13. Choi W.W., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. (2009) A new immunostain algorithm classifies diffuse large B-cell lymphoma into molecular subtypes with high accuracy. Clin. Cancer. Res., 15(17): 5494–02.

14. Colomo L., Loong F., Rives S. et al. (2004) Diffuse large B-cell lymphomas with plasmablastic differentiation represent a heterogeneous group of disease entities. Am. J. Surg. Pathol., 28(6): 736–747.

15. Dalla-Favera R., Migliazza A., Chang C.C. et al. (1999) Molecular pathogenesis of B cell malignancy: the role of BCL-6. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 246: 257–263.

16 . Dave S.S., Fu K., Wright G.W. et al. (2006) Molecular diagnosis of Burkitt’s lymphoma. N. Engl. J. Med., 354(23): 2431–42.

17. Davis R.E., Brown K.D., Siebenlist U. et al. (2001) Constitutive nuclear factor kappaB activity is required for survival of activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma cells. J. Exp. Med., 194(12): 1861–74.

18. Davis R.E., Ngo V.N., Lenz G. et al. (2010) Chronic active B-cell-receptor signalling in diffuse large B-cell lymphoma. Nature, 463(7277): 88–92.

19. Dunleavy K., Little R.F., Pittaluga S. et al. (2010) The role of tumor histogenesis, FDG-PET, and short-course EPOCH with dose-dense rituximab (SC-EPOCH-RR) in HIV-associated diffuse large B-cell lymphoma. Blood., 115(15): 3017–24.

20. Dunleavy K., Wilson W.H. (2010) Role of molecular subtype in predicting outcome of AIDS-related diffuse large B-cell lymphoma. J. Clin. Oncol., 8(16): e260–e262.

21. Dunleavy K., Mikhaeel G., Sehn L.H. et al. (2010) The value of positron emission tomography in prognosis and response assessment in non-Hodgkin lymphoma. Leuk. Lymphoma., 51 suppl 1: 28–33.

22. Fan W., Bubman D., Chadburn A. et al. (2005) Distinct subsets of primary effusion lymphoma can be identified based on their cellular gene expression profile and viral association. J. Virol., 79(2): 1244–51.

23. Gaidano G., Capello D., Carbone A. (2000) The molecular basis of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphomagenesis. Semin. Oncol., 27(4): 431–441.

24. Gaidano G., Capello D., Cilia A.M. et al. (1999) Genetic characterization of HHV-8/KSHV-positive primary effusion lymphoma reveals frequent mutations of BCL6: implications for disease pathogenesis and histogenesis. Genes Chromosomes Cancer., 24(1): 16–23.

25. Gaidano G., Carbone A., Pastore C. et al. (1997) Frequent mutation of the 5’ noncoding region of the BCL-6 gene in acquired immunodeficiency syndrome-related non-Hodgkin’s lymphomas. Blood., 89(10): 3755–62.

26. Hans C.P., Weisenburger D.D., Greiner T.C. et al. (2004) Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood, 103(1): 275–282.

27. Hummel M., Bentink S., Berger H. et al. (2006) A biologic definition of Burkitt’s lymphoma from transcriptional and genomic profiling. N. Engl. J. Med., 354(23): 2419–30.

28. Kaplan L.D., Lee J.Y., Ambinder R.F. et al. (2005) Rituximab does not improve clinical outcome in a randomized phase 3 trial of CHOP with or without rituximab in patients with HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: AIDS-Malignancies Consortium Trial 010. Blood, 106(5): 1538–43.

29. Kaplan L.D., Straus D.J., Testa M.A. et al. (1997) Low-dose compared with standard-dose m-BACOD chemotherapy for non-Hodgkin’s lymphoma associated with human immunodeficiency virus infection: National Institute of Allergy and Infectious Diseases AIDS Clinical Trials Group. N. Engl. J. Med., 336(23): 1641–48.

30. Klein U., Gloghini A., Gaidano G. et al. (2003) Gene expression profile analysis of AIDS-related primary effusion lymphoma (PEL) suggests a plasmablastic derivation and identifies PEL-specific transcripts. Blood, 101(10): 4115–21.

31. Landgren O., Goedert J.J., Rabkin C.S. et al. (2010) Circulating serum free light chains as predictive markers of AIDS-related lymphoma. J. Clin. Oncol., 28(5): 773–779.

32. Little R.F., Wilson W.H. (2003) Update on the pathogenesis, diagnosis, and therapy of AIDS-related lymphoma. Curr .Infect. Dis. Rep., 5(2): 176–184.

33. Lenz G., Staudt L.M. (2010) Aggressive lymphomas. N. Engl. J. Med., 362(15): 1417–29.

34. Lenz G., Wright G.W., Emre N.C. et al. (2008) Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 105(36): 13520–25.

35. Lenz G., Davis R.E., Ngo V.N. et al. (2008) Oncogenic CARD11 mutations in human diffuse large B cell lymphoma. Science, 319(5870): 1676–79.

36. Little R.F., Pittaluga S., Grant N. et al.(2003) Highly effective treatment of acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma with dose-adjusted EPOCH: impact of antiretroviral therapy suspension and tumor biology. Blood, 101(12): 4653–59.

37. Mounier N.,Spina M., Gabarre J. et al. (2006) AIDS-related non-Hodgkin lymphoma: final analysis of 485 patients treated with risk-adapted intensive chemotherapy. Blood, 107(10): 3832–40.

38. Mwanda W. O., Orem J., Fu P. et al. (2009) Dose-Modified Oral Chemotherapy in the Treatment of AIDS-Related Non-Hodgkin’s Lymphoma in East Africa. J. Clin. Oncol., 27 (21): 3480–88;.

39. Ngo V.N., Davis R.E., Lamy L. et al. (2006) A loss-of-function RNA interference screen for molecular targets in cancer. Nature, 441(7089): 106–110.

40. Parekh S., Polo J.M., Shaknovich R. et al. (2007) BCL6 programs lymphoma cells for survival and differentiation through distinct biochemical mechanisms. Blood, 110(6): 2067–74.

41. Phenix B.N.,Cooper C.,Owen C. et al. (2002) Modulation of apoptosis by HIV protease inhibitors. Apoptosis ,7(4): 295–312.

42. Phenix B.N., Lum J.J., Nie Z. et al. (2001) Antiapoptotic mechanism of HIV protease inhibitors: preventing mitochondrial transmembrane potential loss. Blood, 98(4): 1078–85.

43. Rabkin C.S., Yang Q., Goedert J.J. et al. (1999) Chemokine and chemokine receptor gene variants and risk of non-Hodgkin’s lymphoma in human immunodeficiency virus-1-infected individuals. Blood, 93: 1838.

44. Ratner L., Lee J., Tang S. et al. (2001) Chemotherapy for human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin’s lymphoma in combination with highly active antiretroviral therapy. J. Clin. Oncol.,19(8): 2171–78.

45. Ribera J.M., Oriol A., Morgades M. et al. (2008) Safety and efficacy of cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisone and rituximab in patients with human immunodeficiency virus-associated diffuse large B-cell lymphoma: results of a phase II trial. Br. J. Haematol., 140(4): 411–419.

46. Rothe M., Sarma V., Dixit V.M. et al. (1995) TRAF2-mediated activation of NF-kappa B by TNF receptor 2 and CD40. Science., 269(5229): 1424–27.

47. Sparano J.A., Lee J.Y., Kaplan L.D. et al. (2010) Rituximab plus concurrent infusional EPOCH chemotherapy is highly effective in HIV-associated B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood, 115(15): 3008–16.

48. Sparano J.A., Lee S., Chen M.G. et al.(2004) Phase II trial of infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in patients with HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma: an Eastern Cooperative Oncology Group Trial (E1494). J. Clin. Oncol., 22(8): 1491–1500.

49. Spina M., Jaeger U., Sparano J.A. et al. (2005) Rituximab plus infusional cyclophosphamide, doxorubicin, and etoposide in HIV-associated non-Hodgkin lymphoma: pooled results from 3 phase 2 trials. Blood, 105(5): 1891–97.

50. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (2008) WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC.

51. Thompson L.D., Fisher S.I., Chu W.S. et al. (2004) HIV-associated Hodgkin lymphoma: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 45 cases. Am. J. Clin. Pathol., 121(5): 727–738.

52. Tulpule A., Sherrod A., Dharmapala D. et al. (2002) Multidrug resistance (MDR-1) expression in AIDS-related lymphomas. Leuk. Res., 26(2): 121-127.

53 . Vega F., Chang C.C., Medeiros L.J. et al. (2005) Plasmablastic lymphomas and plasmablastic plasma cell myelomas have nearly identical immunophenotypic profiles. Mod. Pathol., 18(6): 806–815.

54. Zolopa A.R., Andersen J., Komarow L. et al. (2009) Early Antiretroviral Therapy Reduces AIDS Progression/Death in Individuals with Acute Opportunistic Infections: A Multicenter Randomized Strategy Trial. PLoS. One, 4(5): e5575.

55. DeVitaV.T., Lawrence T.S., Rosenberg S.A. (2012) Cancer: Principles & Practice of Oncology, 9e

ВІЛ-асоційовані неходжкінські лімфоми

О.А. Карнабеда 1 , Л.І. Гетьман 2 , С.М. Антоняк 2 , Т.В. Рослякова 3 , О.В. Шуліга-Недайхлібова 3

1 Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця
2 Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського
3 Медична клініка «Інновація»

Резюме. У статті представлені особливості клінічної картини, діагностики та лікування ВІЛ-асоційованих неходжкінських лімфом. Більшість ВІЛ-асоційованих лімфоїдних пухлин згідно з класифікацією ВООЗ 2008 є дифузними В-великоклітинними лімфомами. Для ВІЛ-асоційованих лімфом характерний швидкий ріст пухлини, часто у цих пацієнтів відзначають наявність В-симптомів. Ураження кісткового мозку діагностують у 25–40% пацієнтів, шлунково-кишкового тракту - у 26%. Залучення у пухлинний процес ЦНС у ВІЛ-інфікованих реєструють у 12–57% пацієнтів. Пацієнти з ВІЛ-асоційованими лімфомами, у яких імунна функція збережена, мають більш низький ризик розвитку інфекційних ускладнень, що дозволяє призначити їм оптимально ефективну хіміотерапію в повному обсязі.

Ключевые слова: ВІЛ-асоційована лімфома, лікування, діагностика.

HIV-associated non-Hodgkin lymphoma

O.A. Karnabeda 1 , L.I. Getman 2 , S.N. Antoniak 2 , T.V. Roslyakova 3 , O.V. Shuliga-Nedaykhlibova 3

1 National Medical University named after O.O. Bogomolets
2 Institute of Epidemiology and Infectious Disease named after L.V. Gromashevskogo
3 «INNOVACIA» Cancer Center

Summary. In this article the clinical features, diagnosis, and treatment of HIV-associated non-Hodgkin’s lymphoma. Most HIV-associated lymphoid tumors, according to the WHO classification, 2008 are diffuse large cell lymphoma. For HIV-of associated lymphomas characterized by rapid growth of the tumor and the most common in these patients is determined by the presence of B-symptoms. Bone marrow is diagnosed in 25– 40% of patients, gastrointestinal tract in 26%. During the process of attraction in the CNS tumor in HIV-infected determined in 12–57% of patients. Patients with HIV-associated lymphomas, which immune function is preserved, have a lower risk of infection, so you can assign them to an optimally-effective chemotherapy in full.

Key words: HIV-associated lymphoma, treatment, diagnosis.